W Resident Evil 4 agent Leon S. Kennedy przeprowadza śledztwo w sprawie porwania córki prezydenta USA przez tajemniczą sektę zwaną Los Illuminados. Poszukiwania zaprowadzają go do rolniczej wioski, gdzie trafia na zastępy niewyobrażalnych koszmarów. Leon staje do walki, by odkryć kto lub co stoi za tym wszystkim. Gra szczyci się przerażającymi i pełnymi akcji potyczkami z hordami przeciwników w tajemniczych i pełnych pułapek miejscach. Dzięki dostępności większej ilości amunicji i pokonywania tym samym większych ilości wrogów naraz, rozgrywka w Resident Evil 4 oferuje najbardziej szaleńcze i intensywne walki w historii serii.